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       在2025年2月16日，剑桥大学的剑桥医学研究所Delphine Larrieu教授所带领的研究团队在《Nature Communications》期刊发表了一项突破性的研究。该研究成果题为“A multiparametric anti-aging CRISPR screen uncovers a role for BAF in protein synthesis regulation”，顺利获得全基因组 、多参数CRISPR筛选，揭示了 BAF 在蛋白质合成调控中的作用，为研究早衰症的发病机制和潜在治疗靶点给予了重要依据。

       早衰症是一种罕见的遗传性疾病，患者表现出多种衰老特征，如脱发、脂肪代谢异常、心血管功能障碍和骨骼功能障碍等。这些症状通常会在正常发病年龄之前出现。其中，Néstor-Guillermo早衰症（NGPS）是由BANF1基因突变引起的，该基因编码的BAF蛋白在核膜的稳定性和修复中起着关键作用。NGPS患者表现出严重的骨骼功能障碍，如骨质疏松和骨骼畸形，并为抗衰老研究给予了新的见解。

一、确定研究对象与表型

1、细胞分离与激活

       研究者选择了NGPS患者来源的成纤维细胞，并确定了四种与BAF A12T突变相关的细胞表型：核膜蛋白Emerin的错位、核形变增加、核膜破裂频率增加和微核形成频率增加，以这些表型作为筛选的依据。

图1 NGPS 成纤维细胞显示出与 HGPS 不同的表型

二、全基因组CRISPR筛选

       研究者利用CRISPR/Cas9技术对约20,000个人类基因进行逐个敲除实验，观察这些基因缺失对上述四种表型的影响。顺利获得高通量显微镜成像技术，他们筛选出130个候选基因，并在后续验证中确认了43个基因能够显著改善NGPS细胞的异常表型。

图2 鉴定调节 NGPS 表型的基因和途径

三、基因功能分析与验证

        顺利获得基因本体论（GO）富集分析，研究者发现这些基因主要富集在蛋白质合成、蛋白质和RNA运输以及破骨细胞发育等生物学过程中。进一步的实验验证表明，BAF A12T突变导致NGPS细胞的蛋白合成速率显著增加，并伴随着更高的翻译错误率。这种蛋白合成失调可能是早衰症加速衰老的关键机制之一。

图 3 验证 NGPS 细胞中多种核膜表型正常化的命中

图4 BAF A12T 与增强的蛋白质合成和翻译错误有关

四、C. elegans模型验证

        为了验证筛选结果的生物学意义，研究者利用携带BAF-1（G12T）突变的NGPS线虫模型进行实验。结果表明，敲低部分筛选出的基因（如RPS3A、PAFAH1B1等）能够显著抑制线虫的致死性，进一步支持了这些基因在早衰症中的潜在治疗价值。

图5 PAFAH1B1、RPS3A、SMU1 和 VPS16 的耗竭抑制了 NGPS 雌雄同体秀丽隐杆线虫模型的幼虫致死性

       总之，该研究证明了基于 CRISPR/Cas9 全基因组筛选在研究早衰症中的可行性和有效性；确定了多个与 NGPS 相关的关键基因和通路，为理解 NGPS 的发病机制给予了新的视角；蛋白质合成的失调可能是导致早衰的共同机制，相关研究结果为开发治疗 NGPS 的潜在疗法给予了理论依据。

原文链接： http://doi.org/10.1038/s41467-025-56916-5

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